První profesionální smlouvu podepsal už o 18 let dříve. Díky dobrým výkonům v Americe si ho všiml francouzský tým Française des Jeux a Horner se přesunul do Evropy, ale po 3 nepovedených sezónách se vrátil zpátky za moře.

Tam v následujících 5 letech dominoval a celkem třikrát vyhrál USA Cycling national racing calendar – soutěž, která počítá body získané na největších závodech ve Spojených státech, co nespadají do kalendáře UCI. Na Mistrovství světa 2004 skončil osmý a stěhoval se zpět do Evropy. Chtěl zkusit závodění na Grand Tour.

Na starém kontinentu se mu tentokrát dařilo. V roce 2005 vyhrál etapu na závodě Kolem Švýcarska a rok později to dokázal i na Romandii, kde navíc dojel sedmý v celkovém pořadí. Postupně si vyzkoušel všechny 3 Grand Tour a přijal i výzvu v podobě cyklokrosu.

Nejlepší roky jeho kariéry přišly až po přestupu do RadioShacku v roce 2010. Osmatřicetiletý Američan ovládl týdenní etapák Kolem Baskicka, kde si vítězství zajistil až v závěrečné časovce, díky níž se posunul o 7 vteřin před Alejandra Valverdeho. Na jaře potom dojel v první desítce na Amstelu, Valonském šípu i Liege–Bastogne–Liege.

Připsal si také první pořádný úspěch na Tour de France, kde skončil celkově osmý (po diskvalifikaci Alberta Contadora a Denise Menchova), přestože musel dlouho pomáhat trápícímu se Lanci Armstrongovi. "Přitom jsem měl výjimečnou formu! A tým to vědě," stěžoval si později serveru  Horner.

V dalších letech si nestárnoucí Američan připsal několik zajímavých umístění na týdenních závodech. Vyhrál Kolem Kalifornie, na Tirrenu–Adriaticu a Baskicku skončil druhý a v první desítce dojížděl často.

V roce 2013 se zranil při závodě Kolem Katalánska a až do srpna nezávodil. Vrátil se až na Tour kolem Utahu, kde skončil celkově druhý a na Vueltu tak odjížděl v dobré formě. Jeho výkony ovšem předčily všechna očekávání.

Ve třetí etapě porazil v krátkém závěrečném stoupání specialisty na tyto dojezdy, Alejandra Valverdeho a Joaquima Rodrígueze, a stal se nejstarším etapovým vítězem na Grand Tour v historii. Zároveň se oblékl i do červeného trikotu, což se také žádnému 41letému cyklistovi před ním nepovedlo.

"Miluju trénování a závodění. Každý den na kole si uvědomuju, že to v mém věku může být i poslední den. To dělá každý závodní den důležitým a dál mě drží při chuti," vysvětloval po životním úspěchu Horner.